La historia se sitúa en el 2014, cinco años despues del "Incidente en
Manhattan" (los eventos del capítulo en la Planta de Metal Gear Solid 2
y nueve años despues de que FOXHOUND asaltara la isla de Shadow Moses,
en donde Solid Snake fue inyectado con un retrovirus llamado Foxdie.
Solid Snake aparece considerablemente más viejo debido a su avanzada
degeneración de células causada por una falla en el proceso de
clonación que lo creó, y ahora tiene sólo seis meses de vida. Metal
Gear Solid 4 retrata un mundo donde la restricción de la intervención
militar en tierras extranjeras ha sido facilitada, llevando a
mercenarios a luchar en batallas con fines financieros, llenando la
necesidad de utilizar Compañias Militares Privadas (Private Mitilitary
Companies o PMCs)

La econonomía mundial del siglo XXI ahora
depende de la guerra, como en el siglo XX dependió del petróleo. Sin
embargo, los cinco mas grandes PMCs están empeñados en formar una sola
gran compañia: Outer Heaven (el nombre de la compañia de mercenarios de
Big Boss y fortificada nación en el original Metal Gear) al mando de
Liquid Ocelot, quien tiene la esperanza de tomar el control total sobre
las nanomáquinas de los soldados con el fin de apoderarse de los
procedimientos operacionales y el completo dominio de la guerra. La
ayudante de Ocelot es Naomi Hunter, cuya primera generación de colonias
de nanomáquinas fue integral en la confección de la tercéra generación
de éstas.

Se sabe que Outer Heaven tiene acumulado un capital
militar equivalente al que tiene Estados Unidos, y ahora está
preparando lanzar un arma nuclear. Con el mundo una vez más en crisis,
Solid Snake es reclutado por Roy Campbell (sin permisos de la ONU o de
Estados Unidos), acompañado por Otacon, para eliminar a Liquid Ocelot.
Su misión tendrá lugar en tres localidades alrededor del mundo: Medio
Oriente, Sudamérica y el Este de Europa.